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2018
02-07

斯克里普斯(Scripps)佛罗里达州的科学家们展示了能够进化和适应的“无生命”的朊病毒


JUPITER,佛罗里达州 - 斯克里普斯研究所的科学家们首次确定朊病毒,传染性蛋白质缺乏DNA或RNA,可以导致致命的神经退行性疾病,能达尔文进化的位。

木星佛罗里达州Scripps的研究表明,朊蛋白可以在蛋白质水平上发展大量的突变,并且通过自然选择,这些突变最终可以带来进化上的适应性,如耐药性,这种现象以前只发生在细菌中和病毒。这些突破性的发现还表明,正常的朊病毒蛋白 - 天然存在于人类细胞中 - 可能被证明是比其异常毒性关系更有效的治疗靶点。

该研究发表在2009年12月31日的期刊 Science Express上,该杂志是着名的杂志 Science 的在线版。 “Scripps佛罗里达州传染病学系主任Charles Weissmann博士说:”从表面上看,你们在病毒中看到的朊病毒突变和适应性变化过程完全相同。带领了这项研究。这意味着这种达尔文进化的模式似乎普遍活跃。在病毒中,突变与导致抗性的核酸序列的变化有关。现在,这种适应性已经下移了一级?朊蛋白和蛋白质折叠?很显然,在进化过程中不需要核酸。“

传染性朊病毒(蛋白质感染性颗粒的缩写)与人类和动物中的约20种不同的疾病有关,包括疯牛病和罕见的人类形式,克雅氏病。所有这些疾病都是无法治愈的,并最终致命。
朊病毒,由蛋白质组成,由不同的菌株归类,最初的特点是他们的孵化时间和他们造成的疾病。尽管事实上朊病毒不含核酸基因组,但朊病毒仍具有繁殖的能力。

哺乳动物细胞通常产生细胞朊病毒蛋白或PrPC。感染期间,蛋白质异常或错误折叠?称为PrPSc?通过改变其构象或形状将正常宿主朊病毒蛋白转化为其毒性形式。末端阶段由这些错误折叠的蛋白质的大组件(聚合物)组成,这导致了巨大的组织和细胞损伤。

Weissmann说:“一般认为,一旦细胞朊病毒蛋白转变为异常形式,就没有进一步的改变。 “但是有一些暗示发生了一些事情。当你将朊病毒从绵羊传给老鼠时,随着时间的推移它们变得更加致命。现在我们知道,异常的朊病毒复制,并创造变种,也许在最初的低水平。但是一旦它们被转移到新的宿主中,自然选择将最终选择更具有毒力和攻击性的变体。“

耐药性

在研究的第一部分,Weissmann和他的同事将朊病毒种群从感染的脑细胞到培养细胞。当移植时,适应细胞的朊病毒开发出来并超越了适应大脑的朊蛋白,从而证实朊病毒适应新环境的能力,这是达尔文进化的标志。当回到脑部时,脑适应的朊病毒再次占领了人口。

Weissmann和他的同事为了证实研究结果并探索耐药性进化的问题,使用了在植物和真菌中发现的药物苦马豆素或swa,并且已经显示抑制某些朊病毒毒株。在有药物存在的培养基中,研究小组发现朊病毒的抗药性子株进化成为主要的。当药物撤回时,对苦马豆素敏感的亚细胞株再次成为人群的主要成分。 Weissmann指出,这些发现对朊病毒病治疗靶点的发展具有启示意义。试图限制正常产生的朊病毒的供应,而不是开发药物来靶向异常蛋白质?本质上,减少了供给的燃料量 入火。 15年前,Weissmann和他的同事们已经展示了基因工程小鼠没有正常的朊病毒蛋白发育和功能正常(并且对朊病毒有抗性!)。

“这将可能是非常难以抑制生产特定的天然蛋白质的药理学,”韦斯曼说,“你可能最终会与其他一些重要的生理过程的干扰,但尽管如此,寻找一种方法来抑制生产的正常朊蛋白质是目前正在开展的合作与科琳娜Lasmezas斯克里普斯佛罗里达教授在我们部门的一个项目。”

准种

结果的另一个含义,根据这项研究,是耐药变种或者在暴露前以低水平存在于朊病毒群体中,或者在暴露于药物期间产生。事实上,研究人员发现,受感染的细胞分泌的一些朊病毒在暴露前对药物有抗性,但只有不到百分之一的水平。

科学家们表明,朊病毒变种不断出现在一个特定的人口。据信,这些变体或“突变体”在朊病毒蛋白被折叠的方式上是不同的。因此,朊病毒种群实际上是由多个亚种组成的。 Weissmann指出,这是30年前他帮助定义的东西吗?准物种的进化概念。
这个想法最早是由曼弗雷德·艾根,德国生物物理学家谁赢得了诺贝尔化学奖于1967年基本上是说,一个准种的是,作为一个整体多样化和相关实体的复杂的,自我持续的人口设想。然而,Weissmann通过研究一种特定的噬菌体来提供理论的第一个证实?一种感染细菌的病毒?同时他还担任瑞士苏黎世的生物学研究所所长。他说:“准物种概念的证明是我们30多年前发现的。 “我们发现被认为只有一个序列的RNA病毒群体不断地产生突变并消除了不利的突变。在这些准的人群,就像我们现在已经在朊病毒发现,你开始与单个粒子,但它成长为一个更大的人群就显得很异类。”

有工作在朊病毒人口的一些未知因素是导致这种增加的异质性,Weissmann补充说,仍然需要探索。他说:“我们做了30年的事情回到了我们身上,这真是有趣。 “但我们知道突变和自然选择发生在生物体内,现在我们知道它们也发生在非生物体内。我想什么,不能做到这一点就受不了太多的生存机会。”

的科学研究的共同第一作者‘在细胞培养朊病毒的达尔文进化论’,是贺家李和Shawn布朗宁斯克里普斯研究所。其他作者还包括斯克里普斯研究所的Sukhvir P. Mahal和Anja M. Oelschlegel。 Weissmann指出,在手稿被科学接受之后,Ghaemmanghami等人的一篇文章出现于 PLoS Pathogens ,描述了对完全不同的药物奎纳克林耐药的朊病毒的出现,为斯克里普斯研究小组的结论提供了额外的支持。

斯克里普斯研究的研究得到了美国国立卫生研究院的资助和阿拉菲家庭基金会向Weissmann实验室的慷慨捐赠。

关于斯克里普斯研究所

斯克里普斯研究所是世界上最大的独立,非营利性的生物医学研究机构之一,在基础生物医学科学,寻求理解的最根本的过程前列生活。 Scripps Research因其在免疫学,分子和细胞生物学,化学,神经科学,自身免疫,心血管和传染病方面的发现而获得国际认可, 合成疫苗的开发。公司现有配置于1961年,拥有约3000名科学家,博士后,科学技术人员,博士研究生和行政技术支持人员。斯克里普斯研究公司总部位于加州拉霍亚。它还包括斯克里普斯佛罗里达,其研究人员专注于基础生物医学科学,药物发现和技术开发。斯克里普斯佛罗里达州位于佛罗里达州的木星。